На простору Пријепоља постоје остаци људског становања још из праисторијског доба па све до данашњих дана. Један од најзначајнијих археолошких налазишта на овом простору је локалитет Дворине на коме је откривен већи број предмета од керамике, стакла, бронзе сребра и злата, а датиран је у римско доба.
Најстарији помен Пријепоља под тим именом је из 1332. године код Гијома Адама, а у аналима Дубровачке републике спомиње се први пут 1343. године. Пријепоље се у средњем веку развијало као трг (тржница) манастира Милешева и налазило се на тзв. дубровачком друму који је повезивао обалу средњег Јадрана са централним и источним деловима Балканског полуострва. Развој Пријепоља стога је уско повезан са трговцима који су кроз њега пролазили и у њему трговали још од средњег века.
Пријепоље и Полимље били су саставни део Рашке и један од средишњих делова ране Немањићке државе. О томе сведочи велики број манастира и цркава у долини Лима. Сматра се да је жупама: Дабру, Црној Стени, Звијезду, Бихору, Љубовиђи, Будимљу и Плаву у лимској долини у средњем веку подигнуто око седамдесетак манастира и цркава. После распада српског царства и пораза Николе Алтомановића овај крaј улази у састав бановине Босне чиме је она стекла део немањићког легитимитета.
Управо се на немањићким традицијама, на гробу светог Саве у манастиру Милешева, тадашњи бан Твртко овенчао за „краља Срба, Босне и Приморја“ истакавши се за настављача Немањиног лика и дела и новог српског краља. Касније се 1448. године у Милешеви за херцега од светог Саве прогласио Стефан Вукчић Косача, по чему је и Херцеговина добила име. Пропаст српских средњовековних држава и долазак Турака на ове просторе није заобишао ни Пријепоље које је своје ослобођење дочекало тек 1912. године у Првом балканском рату. Све то време манастир Милешева био је духовно и културно средиште српског народа у овом крају. У њему је током XV века било седиште Милешевске митрополије, док је у XVI веку у њему радила једна од најстаријих српских штампарија.
Иако су се Турци задржали на овим просторима о 1912. године овај крај је узео активног учешћа у значајним борбама српског народа током XIX века од Првог српског устанка преко бабинске буне (1875.), јаворског рата (1876) и раоничке буне, па све до балканских ратова и коначног ослобођења. Одлукама Берлинског конгреса, Рашка област је остала у саставу Отоманске империје која је у њој имала цивилну, док је Аустроугарска држала војну власт спречивши тако спајање и уједињење две српске земље Србије и Црне Горе. У времену од 1880. до 1912. године, Пријепоље се налазило у саставу Пљеваљског санџака. У том периоду на стени крај Лима у Пријепољу, подигнута је мала католичка капелица.
Током Другог светског рата на овим просторима вођена је чувена Пријепољска битка у којој су Немци напали партизанску болницу на левој обали Лима. Остаци болнице сачувани су данас као спомен-комплекс погинулим родољубима у сукобу са окупатором. На превоју Јабука изнад Пријепоља у нападу на четничке положаје погинуо је један од најмлађих народних хероја и чувени дечак бомбаш Бошко Буха, које је тада имао свега 17 година.